สถาบันสุขภาพเด็กแห่งชาติมหาราชินี ซึ่งเดิมเป็นแผนกหนึ่งของโรงพยาบาลหญิง (โรงพยาบาลราชวิถีปัจจุบัน) ได้แยกตัวเป็น กองโรงพยาบาลเด็ก สังกัดกรมการแพทย์ กระทรวงสาธารณสุข ตั้งแต่วันที่ 10 ธันวาคม 2517 มีหน้าที่ดูแลรักษา และให้การป้องกันโรคในเด็กแรกเกิด จนถึงอายุ 18 ปี ซึ่งส่วนใหญ่มีฐานะยากจน
ต่อมามูลนิธิโรงพยาบาลเด็กได้ก่อตั้งขึ้นในปี2522 ซึ่งเป็นปีที่องค์กรสหประชาชาติได้ประกาศให้เป็นปีเด็กสากล โดยหวังที่จะสนับสนุนให้ความช่วยเหลือแก่ผู้ป่วยเด็กที่มีปัญหา และเป็นอนุสรณ์แก่ปีเด็กสากล จนกระทั่งได้รับการพิจารณาสำนักงานคณะกรรมการวัฒนธรรมแห่งชาติ ได้รับอนุญาต และจดทะเบียนเป็นนิติบุคคลต่อกองปกครองและทะเบียนในปี 2524
สถาบันสุขภาพเด็กแห่งชาติมหาราชินี ให้บริการคนไข้นอก และรับคนไข้ไว้รักษา พร้อมทั้งรับส่งต่อจากโรงพยาบาลต่างๆทั่วประเทศไทย โดยจากสถิติตั้งแต่แรกเริ่มก่อตั้งเป็นสถาบันสุขภาพเด็กแห่งชาติมหาราชินีจนถึงปัจจุบันนี้ จำนวนคนไข้เพิ่มมากขึ้นทุกปี (ปัจจุบันนี้เฉลี่ยคนไข้นอกวันละ 800-900 คน ปีหนึ่ง 300,000คน คนไข้ในเฉลี่ยปีละ 12,500 คน) ในระหว่างที่ดำเนินการมาได้ 7-8 ปีนั้น ได้ขยายเตียง และได้รับอนุมัติให้ก่อสร้างอาคารผู้ป่วย เพื่อรองรับการบริการที่ขยายความต้องการที่มากขึ้นทุกปี
การก่อสร้างอาคารหลังแรก ได้แล้วเสร็จในเดือนเมษายน 2525 ซึ่งตรงกับปีฉลองครบรอบ 200 ปี แห่งกรุงรัตนโกสินทร์ จากปริมาณคนไข้ และจำนวนเตียงที่เพิ่มขึ้น ทำให้งบประมาณในการใช้จ่ายทุกหมวดเพิ่มขึ้นด้วย อัตรากำลังเจ้าหน้าที่จึงต้องขยายเพื่อรองรับการบริการ วัสดุใช้สอย อุปกรณ์การแพทย์ตลอดจนคุณภาพ และปริมาณของยารักษาโรคซึ่งต้องปรับตัวให้เป็นไปตามความต้องการ และการเปลี่ยนแปลงทางวิทยาการของโรคต่างๆที่สูงขึ้นอย่างรวดเร็ว นอกจากนี้ผู้ปกครองส่วนใหญ่มีฐานะยากจน จึงไม่สามารถให้การสนับสนุนได้เต็มที่ ประกอบกับบางรายยังทอดทิ้งเด็กป่วยไว้ที่โรงพยาบาลโดยไม่มาเยี่ยมหรือรับกลับ ทำให้เกิดปัญหาเด็กกำพร้าที่โรงพยาบาลจะต้องเลี้ยงดูและให้การรักษาต่อไปอย่างไม่มีวันสิ้นสุด
โดยในขั้นแรกสถาบันเด็กแห่งชาติมหาราชินี ได้ทำหนังสือกราบบังคมทูลสมเด็จพระบรมโอรสาธิราช สยามมกุฎราชกุมาร ขอพระราชทานพระรูปพระเจ้าหลานเธอพระองค์เจ้าพัชรกิติยาภา มาพิมพ์เป็น ส.ค.ส. และได้รับพระกรุณาทรงพระราชทานกลับมาให้เป็นทุนในการก่อตั้งมูลนิธิโรงพยาบาลเด็ก
นอกจากนั้นได้รับความร่วมมือจากอาจารย์ จักรพันธ์ โปษยกฤต มอบภาพอันมีค่ายิ่งมาพิมพ์เป็น ส.ค.ส.จำหน่ายเพื่อเป็นการเพิ่มทุนของมูลนิธิ ในขั้นต้น(และได้รับความเอื้อเฟื้อมาเป็นประจำทุกปี จนปัจจุบันนี้)
วัตถุประสงค์
1. ส่งเสริมสุขภาพป้องกันและรักษาโรคของเด็ก และโรคอื่นอันจะนำอันตราย หรือความเจ็บปวดมาสู่เด็ก
2. ส่งเสริม เผยแพร่ อบรม เพิ่มเติมความรู้ความสามารถแก่แพทย์ พยาบาล ผู้ปฏิบัติงานของ สถาบันเด็ก แห่งชาติมหาราชินี
3. ส่งเสริมและให้ทุนอุดหนุนการวิจัยของสถาบันเด็กแห่งชาติมหาราชินี ที่เกี่ยวกับโรคของเด็ก ซึ่งรวมถึงการป้องกัน สร้างสุขภาพและฟื้นฟูสมรรถภาพ
4.จัดหาเครื่องมือและอุปกรณ์การแพทย์ในการพัฒนาเด็ก และพัฒนาสถาบันเด็กแห่งชาติมหาราชินี
5.ช่วยเหลือผู้ป่วยเด็กจากครอบครัวที่ไม่อาจช่วยตนเอง ให้ได้รับการรักษาพยาบาล
ที่สถาบันเด็กแห่งชาติมหาราชินีตามความเหมาะสม
6. ร่วมมือ ส่งเสริมและประสานงานกับสถาบันอื่นเพื่อดำเนินการตามวัตถุประสงค์ของมูลนิธิ
7. ช่วยเหลือ อุ้มชูและพัฒนาเด็กกำพร้า